Συνοπτικὴ ἔκδοση τῆς παρουσίασής μου γιὰ τὶς πενικιλλίνες στὸ μάθημα φαρμακολογίας. Οἱ πενικιλλίνες εἶναι β-λακταμικὰ ἀντιβακτηριακὰ φάρμακα ποὺ ἀναστέλλουν τὴ σύνθεση τοῦ βακτηριακοῦ κυτταρικοῦ τοιχώματος, καὶ ἔτσι κατηγοριοποιοῦνται ὡς βακτηριοκτόνα.
Ἱστορία
Ἀνακαλύφθηκαν ἀπὸ τὸν Alexander Fleming, τὸ 1928. Παρατήρησε τυχαία ὅτι οἱ σταφυλόκοκκοι δὲν μεγάλωναν γύρω ἀπὸ τὴ μούχλα Penicillium rubens.
Ὡστόσο, μόλις τὸ 1941 ὁ Αὐστραλὸς παθολόγος Howard Florey καὶ ὁ Γερμανογέννητος Βρετανὸς βιοχημικὸς Ernst Boris Chain ἀνέπτυξαν ἐπιτυχῶς μέθοδο παραγωγῆς καθαρῆς μορφῆς πενικιλλίνης σὲ μεγάλη κλίμακα. Αὐτὴ ἡ τομὴ ὁδήγησε τελικὰ σὲ μαζικὴ παραγωγή, μὲ τὴν πενικιλλίνη νὰ γίνεται εὐρέως διαθέσιμη πρὸς τὸ τέλος τοῦ Δευτέρου Παγκοσμίου Πολέμου.
Ἔφερε ἐπανάσταση στὸν ἰατρικὸ κόσμο, παρέχοντας ἀποτελεσματικὴ θεραπεία γιὰ πολλὲς βακτηριακὲς λοιμώξεις, καὶ χάρισε στοὺς Fleming, Florey καὶ Chain τὸ βραβεῖο Νόμπελ Φυσιολογίας ἢ Ἰατρικῆς τοῦ 1945.
Ἐνδιαφέρον γεγονὸς:
Ἡ Ἀμαλία Φλέμιγκ, σύζυγος τοῦ Alexander Fleming, ἦταν Ἑλληνίδα ἰατρὸς καὶ πολιτικὸς ποὺ βοήθησε τὴν Ἑλληνικὴ Ἀντίσταση κατὰ τῆς κατοχῆς τῶν δυνάμεων τοῦ Ἄξονα.
Ἐπισκόπηση
Δομή
Δομικά, αὐτὴ ἡ κατηγορία β-λακταμικῶν φέρει ἰδιαίτερα ἕναν διακριτὸ 4-μελῆ δακτύλιο β-λακτάμης, ἐπιπλέον δακτυλίου θειαζολιδίνης καὶ πλευρικῆς ἁλύσου R.
Τὸ κύριο διακριτικὸ χαρακτηριστικὸ μεταξὺ παραλλαγῶν αὐτῆς τῆς οἰκογένειας εἶναι ὁ ὑποκαταστάτης R. Αὐτὴ ἡ πλευρικὴ ἅλυσος συνδέεται μὲ τὸ ὑπόλειμμα 6-αμινοπενικιλλανικοῦ ὀξέος καὶ ὁδηγεῖ σὲ παραλλαγὲς στὸ ἀντιμικροβιακὸ φάσμα, τὴ σταθερότητα καὶ τὴν εὐαισθησία στὶς β-λακταμάσες κάθε βακτηριοκτόνου φαρμάκου.
Μηχανισμὸς δράσης
Ὁ μηχανισμὸς δράσης τῶν πενικιλλινῶν ἐστιάζει κυρίως στὴν ἀναστολὴ τῆς σύνθεσης τοῦ βακτηριακοῦ κυτταρικοῦ τοιχώματος, οὐσιώδη διαδικασία γιὰ τὴν αὔξηση καὶ ἐπιβίωση τῶν βακτηρίων. Ὁ δακτύλιος β-λακτάμης στὶς πενικιλλίνες μιμεῖται τὶς τερματικὲς δομὲς D-Alanyl-D-Alanine ποὺ βρίσκονται στοὺς προδρόμους τῶν βακτηριακῶν κυτταρικῶν τοιχωμάτων. Αὐτὴ ἡ μίμηση ἐπιτρέπει στὶς πενικιλλίνες νὰ δεσμεύονται στὶς πρωτεΐνες δέσμευσης πενικιλλίνης (PBPs), ἔνζυμα ποὺ ἐμπλέκονται στὴ σύνθεση τοῦ κυτταρικοῦ τοιχώματος.
Μὲ τὴ δέσμευση, ἡ φυσιολογικὴ λειτουργία τῶν PBPs διαταράσσεται, ὁδηγώντας σὲ ἐλαττωματικὴ παραγωγὴ κυτταρικοῦ τοιχώματος. Ἀποτέλεσμα αὐτῶν τῶν ἀλλαγῶν στὴν ἀκεραιότητα τοῦ τοιχώματος εἶναι ὅτι τὰ βακτήρια μποροῦν νὰ ὑποστοῦν λύση λόγω ἀνισορροπιῶν στὴν κυτταρικὴ ὀσμωτικὴ πίεση, ἐπιτυγχάνοντας ἔτσι τὸ βακτηριοκτόνο ἀποτέλεσμα τῶν πενικιλλινῶν.
Ἐπιπλέον, ἡ πλευρικὴ ἅλυσος R τῆς πενικιλλίνης ἐπιτρέπει τὸ εὐρὺ φάσμα δράσης της κατὰ διαφόρων τύπων βακτηρίων, λόγω παραλλαγῶν ποὺ ἐπηρεάζουν τὸ ἀντιμικροβιακὸ φάσμα, τὴ σταθερότητα καὶ τὴν ἀντίσταση στὶς β-λακταμάσες.
Ἀντιβακτηριακὸ φάσμα & τύποι
Φυσικῶς ἐμφανιζόμενες
Λαμβάνονται ἀπὸ ζυμώσεις τοῦ μύκητα Penicillum chrysogenum
Πενικιλλίνη G
Ἡ πενικιλλίνη G εἶναι κρίσιμο μέλος τῆς οἰκογένειας πενικιλλινῶν λόγω τῶν μοναδικῶν χαρακτηριστικῶν της. Δὲν ἀπορροφᾶται καλὰ ἀπὸ τὸν γαστρεντερικὸ σωλήνα, γι’ αὐτὸ χρησιμοποιεῖται κυρίως ἐνδοφλεβίως. Λόγω τῆς ἐκλεκτικότητάς της, τὰ περισσότερα εἴδη στρεπτοκόκκων εἶναι εὐαίσθητα σὲ αὐτήν, ὁδηγώντας σὲ ἀποτελεσματικὸ ἔλεγχο λοιμώξεων στὶς περισσότερες περιπτώσεις.
Ὡστόσο, ἀξίζει νὰ σημειωθεῖ ὅτι ἡ πλειονότητα τῶν εἰδῶν Staphylococcus aureus ἔχει ἀναπτύξει ἀντίσταση σὲ αὐτήν, καθιστώντας τὴν πενικιλλίνη G λιγότερο ἀποτελεσματικὴ σὲ τέτοιες καταστάσεις.
Παρ’ ὅλα αὐτά, ἡ πενικιλλίνη G εἶναι τὸ φάρμακο ἐκλογῆς γιὰ τὴ θεραπεία ἀεριογόνου γάγγραινας ἀπὸ Clostridium perfringens. Παρομοίως, ἡ ἀποτελεσματικότητά της ἀποδεικνύεται στὴ θεραπεία λοιμώξεων ὅπως ἡ σύφιλη ἀπὸ Treponema.
Ἡ πενικιλλίνη G εἶναι ἀποτελεσματικὴ στὴ θεραπεία τῆς σύφιλης· ἕνα οὐσιῶδες σημεῖο εἶναι ἡ πιθανὴ ἐμφάνιση τῆς ἀντίδρασης Jarisch-Herxheimer. Πρόκειται γιὰ συστηματικὴ ἀντίδραση, ποὺ συχνὰ παρατηρεῖται ἐντὸς τῶν πρώτων ὡρῶν θεραπείας σὲ ἀσθενεῖς ποὺ θεραπεύονται γιὰ σύφιλη. Τὰ συμπτώματα μπορεῖ νὰ περιλαμβάνουν πυρετό, ρίγη, κεφαλαλγία καὶ μυαλγία. Παρόλο ποὺ μπορεῖ νὰ εἶναι ἀνησυχητική, ἡ ἀντίδραση εἶναι τυπικὰ αὐτοπεριοριζόμενη καὶ μπορεῖ νὰ ἀντιμετωπιστεῖ συμπτωματικά.
Πενικιλλίνη V
Ἡ πενικιλλίνη V, λιγότερο ἰσχυρὴ παραλλαγὴ τῆς πενικιλλίνης G, χορηγεῖται συνήθως ἀπὸ τὸ στόμα λόγω τῶν ὀξεοσταθερῶν ἰδιοτήτων της. Αὐτὸ τὴν καθιστᾶ ἰδιαίτερα ἀποτελεσματικὴ καὶ ἀσφαλῆ γιὰ γαστρικὴ χορήγηση.
Παρόλο ποὺ προσφέρει ἠπιότερη ἐπίδραση σὲ σύγκριση μὲ τὴν πενικιλλίνη G, χρησιμοποιεῖται εὐρέως στὴ θεραπεία λιγότερο σοβαρῶν λοιμώξεων, καθιστώντας τὴν οὐσιώδη συνιστῶσα στὸ φάσμα τῶν πενικιλλινῶν.
Ἀντισταφυλοκοκκικὲς πενικιλλίνες
Γνωστὲς καὶ ὡς πενικιλλίνες ἀνθεκτικὲς στὴν πενικιλλινάση, εἶναι ὑποσύνολο πενικιλλινῶν ἰδιαίτερα ἀποτελεσματικὸ κατὰ λοιμώξεων Staphylococcus. Σὲ ἀντίθεση μὲ τὶς συνήθεις πενικιλλίνες, εἶναι ἀνθεκτικὲς στὰ ἔνζυμα πενικιλλινάσης (β-λακταμάσης) ποὺ ἐκκρίνουν ὁρισμένα βακτήρια γιὰ νὰ ἀκυρώσουν τὴ βακτηριοκτόνο δράση τῶν πενικιλλινῶν.
Ἡ μεθικιλλίνη, παρόλο ποὺ δὲν χρησιμοποιεῖται πιὰ εὐρέως λόγω ἀλλεργικῶν ἀντιδράσεων καὶ ἀντίστασης, ἦταν μία ἀπὸ τὶς πρῶτες αὐτῶν τῶν πενικιλλινῶν. Ἄνοιξε τὸν δρόμο γιὰ ἄλλες, πιὸ στιβαρές, ἀντισταφυλοκοκκικὲς πενικιλλίνες.
Ἡ φλουκλοξακιλλίνη, ἡ ὀξακιλλίνη καὶ ἡ δικλοξακιλλίνη ἔχουν σὲ μεγάλο βαθμὸ ἀντικαταστήσει τὴ μεθικιλλίνη.
Ὅλες ἔχουν παρόμοιο μηχανισμὸ δράσης· ἀναστέλλουν τὴ σύνθεση τοῦ βακτηριακοῦ κυτταρικοῦ τοιχώματος δεσμευόμενες στὶς πρωτεΐνες δέσμευσης πενικιλλίνης, ὁδηγώντας τελικὰ σὲ θάνατο τοῦ βακτηριακοῦ κυττάρου. Αὐτὰ τὰ φάρμακα χρησιμοποιοῦνται κυρίως γιὰ λοιμώξεις δέρματος καὶ μαλακῶν ἱστῶν ἀπὸ Staphylococcus aureus, συμπεριλαμβανομένων κυτταρίτιδας καὶ μολυσματικοῦ κηρίου.
Παρόλο ποὺ γενικὰ γίνονται καλὰ ἀνεκτά, μποροῦν νὰ προκαλέσουν παρενέργειες ὅπως γαστρεντερικὰ προβλήματα καὶ ἀλλεργικὲς ἀντιδράσεις. Αὐτὰ τὰ φάρμακα πρέπει νὰ χρησιμοποιοῦνται μὲ προσοχὴ σὲ ἀσθενεῖς μὲ ἱστορικὸ ἀλλεργίας στὴν πενικιλλίνη καὶ νεφρικὴ νόσο. Ἡ ὀξακιλλίνη καὶ ἡ δικλοξακιλλίνη εἶναι συχνὰ πιὸ ἐπιθυμητὲς λόγω τῆς δυνατότητας χορήγησης ἀπὸ τὸ στόμα σὲ σύγκριση μὲ τὴ φλουκλοξακιλλίνη, ποὺ συνήθως χορηγεῖται παρεντερικά.
Ἀμινοπενικιλλίνες
Κατηγοριοποιοῦνται ὡς ἀντιβιοτικὰ εὐρέος φάσματος λόγω τῆς χρησιμότητάς τους κατὰ Gram-ἀρνητικῶν καὶ Gram-θετικῶν βακτηρίων. Ἡ ἀμοξικιλλίνη καὶ ἡ ἀμπικιλλίνη εἶναι κοινὰ παραδείγματα ἀμινοπενικιλλινῶν.
Ἀμπικιλλίνη
Ἡ ἀμπικιλλίνη παρουσιάζει παρόμοιο ἀντιβακτηριακὸ φάσμα μὲ τὴν ἀμοξικιλλίνη ἀλλὰ διαφέρει κρίσιμα στὴ φαρμακοκινητικὴ καὶ τὸν τρόπο χορήγησης.
Παρόλο ποὺ εἶναι ἀποτελεσματικὴ κατὰ πολλῶν Gram-θετικῶν καὶ ἐπιλεγμένων Gram-ἀρνητικῶν βακτηρίων, στερεῖται σταθερότητας στὸ γαστρικὸ ὀξύ, πρᾶγμα ποὺ μπορεῖ νὰ μειώσει τὴ συστηματικὴ ἀπορρόφησή της ὅταν λαμβάνεται ἀπὸ τὸ στόμα.
Γι’ αὐτὸ χορηγεῖται συχνὰ ἐνδοφλεβίως ἢ ἐνδομυϊκῶς σὲ κλινικὸ πλαίσιο. Τὸ φάσμα τῆς ἀμπικιλλίνης μπορεῖ νὰ διευρυνθεῖ σημαντικὰ μὲ συγχορήγηση ἀναστολέα β-λακταμάσης ὅπως ἡ σουλβακτάμη.
Ἀμοξικιλλίνη
Διακρίνεται γιὰ τὴν εὐρεῖα χρήση της στὴ θεραπεία ποικιλίας βακτηριακῶν λοιμώξεων. Προτιμᾶται γιὰ τὴν εὐρέος φάσματος ἀντιβακτηριακὴ δράση της κατὰ Gram-θετικῶν καὶ Gram-ἀρνητικῶν μικροβίων, συμπεριλαμβανομένων H. influenzae, E. coli καὶ S. pneumoniae. Ἡ ἐνισχυμένη σταθερότητά της ἔναντι τοῦ γαστρικοῦ ὀξέος ἐξασφαλίζει ὑψηλότερη συστηματικὴ ἀπορρόφηση ὅταν χορηγεῖται ἀπὸ τὸ στόμα, μεῖζον πλεονέκτημα ἔναντι τῶν συγχρόνων της.
Ἐπιπλέον, ἡ ἀμοξικιλλίνη συνταγογραφεῖται συχνὰ σὲ συνδυασμὸ μὲ κλαβουλανικὸ ὀξύ, ἀναστολέα β-λακταμάσης, γιὰ ἀντιμετώπιση βακτηρίων ποὺ παράγουν ἔνζυμα β-λακταμάσης τὰ ὁποῖα ἀλλιῶς μποροῦν νὰ ἀδρανοποιήσουν τὴν ἀμοξικιλλίνη.
Ἐκτεταμένου φάσματος
Πιπερακιλλίνη
Ἡ πιπερακιλλίνη εἶναι ἰσχυρὴ πενικιλλίνη ἐκτεταμένου φάσματος ἀνεπτυγμένη γιὰ νὰ ἀντιμετωπίσει τὴν ἄνοδο ἀνθεκτικῶν βακτηριακῶν λοιμώξεων.
Ἔχει εὐρύτερη ἀντιβακτηριακὴ δράση ἀπὸ τὶς περισσότερες ἄλλες πενικιλλίνες, ἰδιαίτερα ἀποτελεσματικὴ κατὰ Gram-ἀρνητικῶν βακτηρίων συμπεριλαμβανομένης τῆς pseudomonas aeruginosa. Ἡ πιπερακιλλίνη ἔχει ἐπίσης ἀνώτερη δράση κατὰ ἐντεροκόκκων· ὡστόσο παραμένει ἀναποτελεσματικὴ κατὰ Staphylococcus aureus ἀνθεκτικοῦ στὴ μεθικιλλίνη (MRSA). Λειτουργεῖ ἀναστέλλοντας τὴ σύνθεση τοῦ βακτηριακοῦ κυτταρικοῦ τοιχώματος, ὁδηγώντας σὲ θάνατο κυττάρου.
Ἡ πιπερακιλλίνη συχνὰ συνδυάζεται μὲ ταζοβακτάμη, ἀναστολέα β-λακταμάσης, γιὰ ὑπερνίκηση ἀντίστασης ἀπὸ ἔνζυμα β-λακταμάσης.
Τικαρκιλλίνη
Ἡ τικαρκιλλίνη, ἄλλη πενικιλλίνη ἐκτεταμένου φάσματος, ἔχει παρόμοιο μηχανισμὸ μὲ τὴν πιπερακιλλίνη, στοχεύοντας τὴ σύνθεση τοῦ βακτηριακοῦ κυτταρικοῦ τοιχώματος. Ἀλλὰ διαφέρει ἀπὸ τὴν πιπερακιλλίνη στὸ ἀντιμικροβιακὸ φάσμα της.
Εἶναι λιγότερο δραστικὴ κατὰ Gram-ἀρνητικῶν βακτηρίων καὶ ἔχει ἐλάχιστη δράση κατὰ pseudomonas aeruginosa. Ὡστόσο εἶναι πιὸ ἀποτελεσματικὴ κατὰ σταφυλοκόκκων καὶ στρεπτοκόκκων.
Ἡ τικαρκιλλίνη χρησιμοποιεῖται συχνὰ μὲ ἀναστολέα β-λακταμάσης, κλαβουλανικὸ ὀξύ, γιὰ καταπολέμηση ἀντίστασης σχετιζόμενης μὲ β-λακταμάση.
Σύγκριση
Συγκρίνοντας καὶ τὶς δύο, ἡ τικαρκιλλίνη ἔχει χαμηλότερο φορτίο νατρίου ποὺ μπορεῖ νὰ εἶναι ὠφέλιμο σὲ ἀσθενεῖς ποὺ χρειάζονται περιορισμὸ νατρίου.